La enfermedad de Parkinson es un desorden neurológico caracterizado por la presencia de depósitos de proteínas, formados principalmente de sinucleína, en el interior de las neuronas de una región del cerebro llamada sustancia nigra. Estos depósitos, conocidos como cuerpos de Lewy o placas amiloides, son acumulaciones anormales que no se degradan y que eventualmente llevan a la muerte de las neuronas dopaminérgicas, encargadas de producir el neurotransmisor dopamina. Por lo tanto, entender cómo y por qué se forman estas placas tiene un papel vital en el camino hacia el desarrollo de una terapia efectiva contra los trastornos que producen, permitiendo así atacar el núcleo mismo de la enfermedad. En dos estudios publicados en las revistas Nature y Nature Communications el 26 de enero, Andrés Binolfi, que desde comienzos de 2015 se desempeña como investigador adjunto del Conicet en el Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario, (Iidefar, Conicet-UNR), pudo determinar junto a un grupo de colegas la conducta estructural y funcional de la sinucleína, componente principal de estos depósitos.
“Saber cómo se comporta en un ambiente fisiológico es un avance muy grande y en un futuro se podría aplicar al diseño de drogas que ataquen la enfermedad”, asegura Binolfi, uno de los primeros autores y miembro del Laboratorio Max Planck de Biología Estructural, Química y Biofísica Molecular de Rosario (MPLbioR), en una nota publicada por el sitio web www.rosario-conicet.gov.ar.
Para estudiar este aspecto utilizaron la técnica in-cell NMR (resonancia magnética nuclear), que permite obtener información precisa sobre el comportamiento de moléculas en células vivas. “No hay otro método de resolución atómica capaz de proveer este tipo de información en células vivas. Los principios físicos de otras metodologías simplemente no lo permiten”, explica Philipp Selenko, investigador del Laboratorio de in-cell NMR del Instituto Leibniz de Farmacología Molecular de Berlín, uno de los pioneros en la técnica usada y coordinador del estudio.
Este método permitió que los científicos describieran la proteína en condiciones fisiológicas, con el fin de saber cuál es la estructura nativa y conocer qué situaciones hacen que se agregue –acumule– y dé comienzo a la formación de las placas que se observan en los cerebros enfermos de Parkinson. “Es la primera vez que se hace este tipo de estudio en el ambiente natural donde existe esta proteína, en el citoplasma de una célula neuronal, y lo que vimos es que tiene un comportamiento similar a lo que se conoce como monómero y se presenta de forma desplegada”, explica Binolfi, un científico que volvió al país a fines de 2014 después de desarrollar gran parte de su carrera profesional en el laboratorio Max Planck de Berlín.
En el desarrollo del Parkinson un factor que hipotéticamente se considera como participante de la patología es el daño oxidativo que sufre sinucleína. En este sentido, en otro trabajo en el cual Binolfi es primer autor y que fue publicado en Nature Communications, se descubrió que en el interior celular y en condiciones fisiológicas, el daño oxidativo es combatido por un sistema de la propia célula, pero que funcionaría sólo parcialmente en el caso de la sinucleína.
“Vimos que la célula tiene una maquinaria específica que permite reparar el daño, pero que en dos sitios de un extremo de la proteína –llamado C-terminal– no es efectiva y eso produce que se acumulen especies modificadas que alteran el funcionamiento celular”, explica Binolfi.
“Con estos resultados estamos apoyando un poco más la hipótesis de que el estrés oxidativo tendría un rol en el desarrollo del Parkinson y describimos un mecanismo por el cual se acumularía el daño en esta proteína”, concluye.
La detección temprana
En agosto del año pasado, otro equipo de investigadores argentinos dio otro paso en el tratamiento del mal de Parkinson al identificar por primera vez una región del cerebro cuya evaluación ayuda a detectar en forma temprana el desarrollo de la enfermedad.
El trabajo, publicado en Scientific Reports, se basa en el concepto de “embodied cognition”, es decir, que las acciones y las estructuras cerebrales motoras están asociadas al lenguaje de acción. El lenguaje de acción son las palabras o formas de comunicación que indican alguna acción. Por ejemplo, cuando se piensa o se escucha la palabra “saltar”, se activa la corteza motora como si la persona saltara y ello facilita la comprensión lingüística.
Dado que el parkinson es una enfermedad motora, el lenguaje de acción dentro de una persona se verá afectado y, precisamente, esa afectación aparece en las etapas tempranas de la enfermedad.
También otros males
La misma metodología in-cell podría permitir estudiar el comportamiento de otras proteínas que, de manera parecida a lo que se observa en Parkinson, se agregan para dar origen a otras enfermedades neurodegenerativas por formación de placas. “Por ejemplo el péptido amiloide, que también se agrega para formar placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer, en este caso, fuera de la célula; o la proteína Tau, que las forma dentro de la célula”, indica el investigador, de acuerdo a lo publicado en el sitio web oficial de Conicet Rosario.
Por su parte Selenko afirma que “todas las enfermedades neurodegenerativas que involucran un rearreglo (sic) patológico de la estructura proteica pueden ser estudiadas mediante una técnica que permita verlas directamente en condiciones de salud y enfermedad, y esto es lo que hace exactamente in-cell NMR y EPR”.
Más de 5 millones de enfermos en el mundo
El parkinson es la segunda patología neurodegenerativa más frecuente después del alzheimer. Según datos de 2004 publicados por la Organización Mundial de la Salud, 5.200.000 personas sufren esta enfermedad en el mundo, de las cuales 1.200.000 viven en el continente americano.
La edad está íntimamente asociada a la enfermedad, y la media de aparición es alrededor de los 60 años, aunque se han registrado casos en pacientes de 20 años o menores.
Clínicamente se caracteriza por temblores en reposo, rigidez, movimientos lentos (bradiquinesia) y deterioro de la marcha. A nivel celular, el rasgo distintivo de la enfermedad de Parkinson es la degeneración de las neuronas dopaminérgicas –es decir que producen el neurotransmisor llamado dopamina en la sustancia nigra en el cerebro– y la aparición de agregados de proteínas llamados cuerpos de Lewy.
Es justamente la falta de producción de dopamina y, en menor medida, de otros neurotransmisores la responsable de los síntomas clínicos de los pacientes con parkinson. Esto se debe a la degeneración y muerte de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra, asociado a la presencia de los agregados de proteínas.
