Para poder crecer, dividirse y proliferarse, los tumores necesitan mucho más oxígeno que el tejido normal y pueden obtenerlo gracias a que se producen moléculas que forman alrededor de ellos vasos sanguíneos nuevos. Éstos son compuestos por células endoteliales, que no son las células tumorales, pero están muy cerca y constituyen el microambiente de la neoplasia. Mediante estos nuevos vasos, que se generan por un proceso llamado neo-angiogénesis o neo-revascularización, los tumores se “alimentan”. Es entonces que las terapias convencionales se enfocan en atacar los vasos para bloquear el flujo de oxígeno que el cáncer crezca y se propague. Sin embargo, existen tumores refractarios o resistentes que no responden a estos abordajes anti-angiogénesis.
El científico Gabriel Rabinovich, investigador principal del CONICET en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBIME-CONICET-FIBYME) se preguntó por qué algunos tumores no responden al tratamiento convencional y fue capaz de hallar una respuesta. Precisamente, tras descubrir un mecanismo que lleva a que una determinada neoplasia no responda al tratamiento, pudo ser capaz de revertirlo y lograr que tumores refractarios o resistentes se vuelvan sensibles en ratones. En diálogo con DocSalud.com, el investigador detalló su trabajo paso a paso, las implicancias de este hallazgo y la importancia de que la revista Cell, referente en la biología celular, reconociera sus conclusiones al publicar su artículo en la portada.
Periodista: ¿En qué consiste el descubrimiento, paso a paso?
Dr. Gabriel Rabinovich: En 1989 se había descubierto que los tumores producen una molécula que se llama VEGF (Factor de crecimiento del endotelio), que, al actuar sobre un receptor específico, el VEGF2, promueve la división de células endoteliales para crear nuevos vasos sanguíneos y que éstos se ramifiquen. Al saber que el VEGF es el culpable de que esto suceda se buscó bloquearlo. Por eso, una de las terapias más populares contra el cáncer son anticuerpos monoclonales contra esta molécula, ya que si se la secuestra no va a haber crecimiento al no existir la angiogénesis. Pero en muchos pacientes esos tratamientos no responden y nos preguntamos por qué.
Lo que encontramos fue que en aquellos tumores en los cuales resiste la terapia anti-VEGF, hay otra molécula que descubrimos: la Galectina 1. Esta proteína se une a azúcares en el mismo receptor que se unía VEGF para poder hacer la angiogénesis. Es decir, mimetiza lo que hace VEGF y compensa la ausencia. No lo hace uniéndose a la parte proteica, sino a la zona de azúcares que tiene el receptor de membranas, ya que todos ellos tienen una parte de proteína y otra de azúcares. Al mimetizar exactamente las mismas señales, se forman nuevos vasos sanguíneos. Así nos propusimos tratar de hacer un anticuerpo monoclonal anti-Galectina 1 para bloquear este segundo mecanismo. Entonces realizamos un “cóctel” que bloquea a VEGF principalmente y después a galectina 1 como secundario.
P: ¿Cuáles fueron los resultados?
Dr. G. R.: Lo que encontramos tras experimentar en ratones de laboratorio fue que, con este “cóctel” aquellos tumores que se comportaron como refractarios en el tratamiento, se volvieron totalmente sensibles a las terapias. En síntesis se bloqueó no sólo el primer mecanismo de neo-vascularización, sino también el segundo mecanismo compensatorio.
P: ¿Por qué algunos tumores responden al tratamiento y otros no?
Dr. G. R.: Uno de los mecanismos es en el que nosotros nos concentramos. Nuestro equipo se dedicó a investigar las terapias que actúan en el microambiente del tumor, a su alrededor. Al utilizar el anticuerpo anti-Galectina 1 descubrimos que no sólo bloquea los vasos sanguíneos, algo que en ratones ocurrió a los 7 días de administrarlo. También entre los 3 y 4 días ordenó los vasos, que en un tumor son caóticos. Al organizarse éstos, el sistema inmunológico puede ingresar al tumor y matarlo. Esto nos sorprendió muchísimo, ya que descubrimos que hay dos vías con el cuál este anticuerpo hace efecto y permite eliminar al enemigo por dos blancos.
Después existen otros mecanismos por el cual los tumores no responden al tratamiento relacionados a la quimioterapia, asociados a mutaciones que lo hacen resistentes a éstos tratamientos. Pero nuestro equipo se concentró en por qué evadían las terapias biológicas.
P: ¿Qué tumores podrían ser atacados con este nuevo cóctel?
Dr. G. R.: La mayoría de los tumores se pueden hacer refractarios con el tiempo, o sea que nuestro enfoque podría tener una aplicación universal en un futuro. Pero para el estudio trabajamos con los de pulmón y un linfoma de células T, que suelen ser intrínsecamente refractarios al tratamiento que nosotros tomamos como paradigma. Y como contrapartida, el cáncer colorrectal y el melanoma, que son sensibles a él. Así probamos en animales un anticuerpo contra una molécula existente y una molécula nueva.
P.: En ratones de laboratorio, el “cóctel” tuvo resultados entre los 3 y los 7 días. ¿Cuáles serían estos tiempos extrapolados a humanos y en qué momento estiman que el abordaje estará disponible?
Dr. G. R.: En humanos los tiempos serían otros. Pero cabe aclarar que esta herramienta, aunque está patentada, tardará un tiempo para extrapolarla a los humanos, ya que tiene que pasar todas las fases clínicas y las pautas bioéticas. La propiedad intelectual pertenece al CONICET y estamos dialogando con una compañía farmacéutica que desea licenciarla. Pero no nos arriesgamos a decir una fecha, lo que sí pronosticamos es que no estará en menos de cinco años.
P: Se habló en la investigación de un escudo que recubre a los tumores sensibles pero no en los refractarios. ¿Qué se vislumbró?
Dr. G. R.: Durante el estudio nos encontramos con una sorpresa muy grande. Los tumores sensibles o los tejidos normales están cubiertos con ácido siálico, que actúa como un “escudo” que recubre los sitios en los que se puede unir la Galectina-1. En cambio en los refractarios, entra perfectamente en el receptor porque este escudo se rompe. El hallazgo fue interesante porque los científicos no sólo podrían bloquear la Galectina-1, sino cambiar el escudo de ácidos como se quiera.
P: ¿Qué implicancias podrían tener todos sus hallazgos en un futuro?
Dr. G. R.: Lo que vislumbramos es que se podrá utilizar un cóctel de distintos anticuerpos para poder bloquear el mecanismo central o el mecanismo no canónico secundario. Ir por los dos lados, o alternativamente. Cuando se genera resistencia a la primera droga, inmediatamente poder administrar la segunda para frenar este segundo mecanismo. En síntesis, tener un backup de segunda línea por si el tratamiento de primera línea no funciona.
P.: ¿Algo que quiera agregar?
Dr. G. R.: Que esta investigación recibió desde 2010 aportes argentinos, tanto desde la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica dependiente del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva como del CONICET, además de apoyos de la Universidad de Buenos Aires, la Fundación Sales y donaciones de la familia Ferioli y Ostry.
