En abril de este año, cuando en la Argentina se transitaban las primeras semanas del Aislamiento Social Preventivo y Obligatorio (ASPO) dispuesto por el gobierno nacional a causa de la pandemia de COVID-19, apareció publicada en la revista Antiviral Research una investigación de científicos australianos en la que se demostraba que la ivermectina, un fármaco utilizado habitualmente en humanos y animales como antiparasitario, inhibía la replicación del SARS-CoV-2 en cultivos celulares in vitro.
A partir del conocimiento de esta noticia, diferentes equipos de investigación argentinos con experiencia en el conocimiento farmacológico y en la realización en ensayos clínicos con ivermectina en dosis más elevadas a las que suele prescribírsela, o que venían realizando estudios exploratorios en torno a la posibilidad usar este fármaco para el tratamiento de otras enfermedades -lo que se conoce como reposicionamiento de drogas-, decidieron aunar esfuerzos y experticias para poner a prueba, mediante ensayos clínicos in vivo, si esta molécula antiparasitaria tenía efectos antivirales en pacientes con COVID-19.
Fue bajo este objetivo que se conformó un consorcio público-privado entre equipos de investigación del Instituto de Investigaciones de Enfermedades Tropicales de la Universidad Nacional de Salta (IIET, UNSa), el Centro de Investigación Veterinaria de Tandil (CIVETAN, CONICET-UNCPBA-CICPBA), la Universidad Nacional de Quilmes (UNQ), la Unidad de Virología y Epidemiología Molecular del Hospital ”Prof. Dr. Juan P. Garrahan” y el Laboratorio Elea Phoenix S.A., que también colaboró en la co-financiación del proyecto.
“Con la propuesta de evaluar el efecto antiviral de la ivermectina sobre el SARS-CoV-2 en pacientes infectados, nos postulamos a la convocatoria extraordinaria lanzada por la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (Agencia I+D+i) para la presentación de proyectos orientados a mejorar la capacidad nacional de respuesta a la pandemia, y así conseguimos parte del financiamiento que necesitábamos para poder llevarla adelante”, afirma Alejandro Krolewiecki, investigador del CONICET en el IIET e Investigador Responsable y uno de los líderes del proyecto.
El anuncio de los resultados
El 23 de septiembre pasado, a través de una comunicación del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación de la Nación, el equipo de investigación anunció que la administración de ivermectina en dosis de 0,6 miligramos por kilo de peso -el triple de lo que usa habitualmente como dosis antiparasitaria- produce un incremento significativo en la eliminación del SARS-CoV-2. Los resultados fueron obtenidos a partir de un ensayo clínico realizado sobre 45 pacientes adultos con COVID-19 en un estado temprano de la enfermedad y con síntomas leves o moderados: 30 a los que se les administró la misma dosis del medicamento, y 15 casos control a los que no se les suministró ningún tratamiento.
A modo de seguimiento, se hicieron mediciones de seguridad sobre el efecto del fármaco, así como de cuantificación de virus en secreciones respiratorias y de niveles de concentración de ivermectina en sangre. De acuerdo con el comunicado, los pacientes que recibieron la droga presentaron una respuesta antiviral significativamente diferente a la de los casos control, lo que se evidenció en la disminución significativa de la carga viral en secreciones respiratorias.
“Se trata de un trabajo desarrollado íntegramente en la Argentina que se convierte en la primera evidencia científica sólida disponible a nivel mundial para mostrar el efecto de la ivermectina sobre el SARS-CoV-2 bajo condiciones in vivo en pacientes infectados. “En su conjunto, esto es una contribución científica de mucho valor. Estamos muy orgullosos de este logro”, señala Carlos Lanusse, investigador del CONICET, director del CIVETAN y otro de los líderes del proyecto.
De acuerdo con el comunicado publicado en la página de MINCYT, en este momento el proyecto cuenta con aprobaciones de la ANMAT y deberá definir a futuro el mejor modo para determinar si el efecto identificado se traduce en una utilidad clínica y/o epidemiológica, así como el modo de administración con las necesarias medidas de seguridad y eficacia.
Un estudio conclusivo y esclarecedor
“Creo que algo que hay que destacar de este trabajo es la complementariedad disciplinar que se logró entre los diferentes equipos para abordar el tema. El resultado al que llegamos es muy conclusivo en términos científicos, yo diría que es uno de los aportes más importantes que se generaron en el marco de la búsqueda de herramientas terapéuticas frente al SARS-CoV-2. Es esclarecedor respecto de la acción de la ivermectina en la disminución de la carga viral en pacientes infectados, así como sobre la interpretación de los niveles de concentración del fármaco que son necesarios para su acción sea efectiva. En este sentido, este estudio es además relevante porque muestra con claridad que las dosis a la que se ha recomendado el uso de ivermectina durante este tiempo de pandemia, similares a aquellas en las que se la suministra como antiparasitario, no serían terapéuticamente eficientes para el tratamiento de COVID-19”, destaca Carlos Lanusse.
El Laboratorio de Farmacología Veterinaria del CIVETAN que lidera Lanusse cuenta con una amplia experiencia en la caracterización de las propiedades farmacológicas de la ivermectina, junto con otras moléculas de la misma familia química (lactonas macrocíclicas), como fármaco antiparasitario en salud animal. Además, con anterioridad a la pandemia ya habían trabajado en otro proyecto liderado por Krolewiecki y el equipo de investigación del IIET -centro de referencia en el diseño de estrategias y herramientas para el control de enfermedades endémicas y en la realización de ensayos clínicos-, en el que con fines antiparasitarios se administraron dosis de ivermectina mayores a las usuales.
De acuerdo con Krolewiecki, fueron estos estudios previos, junto con una revisión sistemática de la literatura respecto del uso de la ivermectina en humanos en cantidades mayores a las habituales (realizada por su grupo en el marco una colaboración multicéntrica internacional), los que permitieron recolectar la información de seguridad necesaria para poder determinar que no implicaba mayores riesgos, en términos de toxicidad, poner a prueba clínicamente en pacientes infectados con SARS-CoV-2 lo que los investigadores australianos habían demostrado in vitro. “En este sentido, podríamos decir que la pandemia nos encontró ya muy preparados”, comenta el investigador.
Sobre el mecanismo de acción de la droga
“Por lo que pudimos conocer hasta ahora, es posible inferir que la ivermectina actúa sobre las células huésped de los pacientes y no ataca directamente al patógeno. Hay que tener en cuenta que los virus para poder sobrevivir y reproducirse necesitan infectar células de un huésped y utilizar su maquinaria para multiplicarse. La impresión que tenemos es que si podemos farmacológicamente modular el comportamiento de estas células, hacerlas más resistentes y bloquearles ciertos mecanismos que aprovecha en su favor el SARS-CoV-2, se puede hacer que el paciente sea también más resistente a la infección”, señala Daniel Alonso, investigador del CONICET en el en el Centro de Oncología Molecular y Traslacional (COMTra) de la UNQ y líder de otro de los equipos que participaron del proyecto.
Aunque el equipo de trabajo de Alonso -tal como lo indica el nombre del centro en el que desempeñan sus tareas- no trabaja en el estudio enfermedades infecciosas como el COVID-19, sino en cáncer, cuenta con importante experiencia en el campo del reposicionamiento de drogas, es decir, en la búsqueda de nuevos usos para fármacos cuya comercialización ya se encuentra aprobada por los entes reguladores.
Específicamente, en relación con la ivermectina, antes de que aparecieran los primeros caso de COVID-19 el grupo de Alonso trabajaba en su testeo en modelos tumorales de cáncer in vitro. El surgimiento de la pandemia a comienzos de este año, los llevó circunstancialmente a direccionar sus esfuerzos -así como su experticia y conocimientos- hacia el estudio de los efectos antivirales de esta droga en pacientes con COVID-19, en el marco de un equipo interdisciplinario más amplio.
La apertura de nuevas oportunidades
Poder caracterizar de un modo más completo los mecanismos de acción de la ivermectina, tarea en la que el equipo continúa trabajando, es fundamental para aquello que más ilusiona a los investigadores: las oportunidades que se abren a partir de los resultados y las conclusiones que se obtuvieron en esta investigación. Por ejemplo, para poder determinar si otros fármacos podrían ayudar a optimizar los efectos antivirales de la ivermectina o para buscar otras estrategias que mejoren la efectividad del tratamiento.
“Algo que me gustaría destacar es que estos resultados no son importantes solo a nivel local y su impacto no se limita a nuestro medio. Toda la comunidad científica internacional esperaba algún resultado de un estudio metodológicamente indisputable, como el que hicimos nosotros, para tener información precisa y basada en datos sobre el efecto de la ivermectina en pacientes con COVID-19. A partir de esto se pueden hacer ensayos clínicos, ya no con objetivos virológicos, sino sobre su impacto en el curso de la enfermedad, o incluso para probar su utilidad en términos epidemiológicos”, señala Krolewiecki.
Sobre el uso de ivermectina en etapas tempranas de la enfermedad
De acuerdo con los resultados de la investigación, para un posible tratamiento de la COVID-19, la ivermectina debería ser administrada preferentemente durante la etapa temprana de la enfermedad, y no en la tardía que es en la que suelen aparecer las mayores complicaciones.
“Un dato que esperábamos encontrar y que pudimos confirmar en los pacientes no tratados (los casos control) es que la carga viral tiende a un control inmunológico y a un descenso espontáneo. Por lo cual, un tratamiento farmacológico destinado a disminuir a mayor velocidad la cantidad de partículas virales en el organismo tiene más posibilidades de ser efectivo cuando todavía hay virus en circulación y se están gatillando respuestas inflamatorias”, advierte Krolewiecki. En este sentido, parece necesario señalar que es posible que un paciente con COVID-19 con un cuadro respiratorio grave no tenga ya una carga viral alta.
El vínculo entre la concentración de la droga y la carga viral
De acuerdo con los investigadores, los modelos in vitro tienen limitaciones vinculadas a ignorar el componente inmunológico del huésped y a no tomar en cuenta el balance entre concentración de droga y carga viral, algo que debe evaluarse cuando se estudia el efecto fármacos en el tratamiento de infecciones respiratorias agudas.
“En este sentido, algo que hay que destacar, a partir del seguimiento que se les hizo a los pacientes, es que se observó que el efecto de disminución de la carga viral depende directamente de la concentración de la droga que se alcanza los tejidos donde se aloja el virus. Esta observación original de la relación entre la cinética del fármaco y la dinámica de la respuesta antiviral se traduce en que en aquellos pacientes que lograron un umbral determinado de concentración de ivermectina circulante, la respuesta terapéutica fue muy buena, señala Lanusse.
