Los argentinos María Castro y Pedro Lowenstein -quienes actualmente trabajan en el Departamento de Neurocirugía de la Universidad de Michigan- desarrollaron y encabezan actualmente los estudios clínicos de unas nuevas terapias génicas -que en fase 1 arrojaron resultados buenos de tolerabilidad y aumento de supervivencia- para el glioblastoma, un tipo de tumor cerebral altamente agresivo y para el que en la actualidad no hay alternativas terapéuticas que extiendan la sobrevida a más de dos años.
El trabajo con los resultados del ensayo clínico de fase 1 fue publicado recientemente en la prestigiosa revista The Lancet Oncology y se inscribe en una serie de investigaciones que se desarrollan en el mundo en busca de una alternativa contra este tipo de tumor, que actualmente se trata con cirugía, rayos y quimioterapia con una droga llamada temozolomida con una efectividad muy reducida.
«Los gliomas son uno de los peores tumores que atacan a los seres humanos justamente porque no hay tratamiento efectivo y la sobreviva a dos años es del 5%; es decir que el 95% de los pacientes diagnosticados a los dos años están muertos», indicó a Télam-Confiar Lowenstein en comunicación virtual desde su oficina en la Universidad de Michigan.
Lo que Lowenstein y Castro desarrollaron en su laboratorio fue una terapia génica: «Lo que propusimos es llevar dos vectores virales (cada uno codifica para una proteína diferente) que combinado con una droga llamada Valtrex hace que, por un lado, se maten células tumorales, y por el otro se atraigan las células dendríticas a la zona peritumoral que luego estimularán al sistema inmune para la generación de células tóxicas para el tumor», describió.
En el ensayo clínico, del que participaron 18 pacientes (ocho mujeres y diez varones), se administraron diferentes dosis de ambos vectores y Valtrex y todas las dosis fueron bien toleradas.
«El segundo hallazgo fue que tuvimos varios pacientes con una sobrevida mayor de dos años, otro tanto con una supervivencia de más de tres años y un paciente con más de cinco años, lo que dado la sobrevida normal de este tumor son resultados muy buenos», describió.
Y continuó: «Para determinar fehacientemente si la terapia está funcionando hay que hacer futuros ensayos de fase III, que incluyan un grupo control de pacientes».
La tercera observación (junto con la Dra. Maria Luisa Varela) que realizaron en el estudio fue que «una de las proteínas que utilizamos (la timidina quinasa del virus HSV-1) estaba presente en el cerebro de pacientes hasta dos años y medio después de la inyección de los vectores virales».
En el trabajo, tras la aplicación de los vectores virales, los pacientes tomaron la droga Valtrex (la que hace sinergia con la timidina kinasa para lograr el efecto citotóxico para las células tumorales); «entonces si la proteína se puede encontrar en el cerebro un tiempo después, la primera prueba que podemos hacer es suministrar Valtrex durante más tiempo para ver si se potencia el efecto de destrucción de las células tumorales».
Es decir que, en un futuro no muy lejano, el estudio de fase 1b ó 2 incluirá no sólo más pacientes y grupo control, sino también algunas modificaciones en el tratamiento.
«Estamos en diálogo con la Universidad de California y con la de Harvard planeando ensayos combinando nuestra terapia con otras, porque seguramente las terapias van funcionar en combinación; lo que nosotros logramos en rearmar parte del sistema inmune en el cerebro, pero seguramente se lo puede potenciar aún más», describió Lowenstein.
Los gliomas son tumores primarios que se originan en el parénquima cerebral; dentro de éstos están los glioblastomas (también se llama astrocitoma de grado IV, GBM, glioblastoma multiforme y glioma maligno) que se presentan mayoritariamente en adultos.
Aunque menos frecuente, también puede presentarse en la infancia; de hecho, es la primera causa de muerte por cáncer en la población pediátrica porque si bien las leucemias son más comunes, el glioma difuso es prácticamente fulminante para esa franja etaria.
Un tumor difícil de tratar
«En la actualidad la terapia estándar que reciben las y los pacientes con glioblastoma consiste en la remoción quirúrgica del tumor (cuando es posible, hay tumores que están alojados en zonas que no pueden ser accedidas quirúrgicamente) seguida de radioterapia y quimioterapia con temozolomida», describió por su parte Marianela Candolfi, investigadora en el Inbiomed, un instituto de la Facultad de Medicina de doble dependencia UBA-Conicet.
Candolfi fue una de las autoras de un reciente trabajo publicado en la revista Cancers en la que demostraron a nivel celular que la supresión o disminución de una molécula llamada humanina (que es generada por los glioblastomas e inhibe los efectos de la quimioterapia y promueve la multiplicación de las células malignas) mejora la adherencia a los tratamientos.
La investigadora señaló que el tratamiento presenta numerosas limitaciones que están dadas por las características de este tumor.
«En primer lugar, se trata de tumores muy difusos e invasivos, la cirugía solo puede remover la masa principal, dejando en el cerebro células que invaden profundamente; de hecho, el 90% de las recurrencias aparecen en un margen de 0,5 cm de la zona extirpada», explicó.
«En segundo lugar, las células de glioblastoma son particularmente resistentes a la radioterapia y la quimioterapia. El tercer punto es que la localización del tumor en el cerebro dificulta el tratamiento, ya que el tumor está rodeado de un tejido cerebral muy delicado, además la barrera hematoencefálica (que regula el paso de moléculas desde el torrente sanguíneo al tejido cerebral) dificulta el acceso de la quimioterapia a la zona del tumor, y el hueso del cráneo dificulta el acceso pleno de la radioterapia al tumor».
«Si bien todas estas limitaciones son reconocidas por la comunidad médica y científica en casi 20 años no ha habido cambios sustanciales en el tratamiento de estas y estos pacientes», dijo.
Las líneas de investigación actuales
En este contexto, se están desarrollando diferentes investigaciones, muchas de ellas ya en fase de ensayos clínicos: «Por un lado, se está intentando mejorar la llegada de los fármacos al área del tumor; hay fármacos a los que las células de glioblastoma podrían ser sensibles, pero la presencia de la barrera hematoencefálica hematoencefálica (que regula el pasaje de sustancias desde la sangre hacia el cerebro) impide su llegada al área tumoral», describió Candolfi.
Otras líneas de investigación apuntan «al desarrollo de microdispositivos de liberación de drogas que tienen el tamaño de un grano de arroz y se colocan en el área del tumor durante el tiempo que dura la cirugía; estos dispositivos liberan 20 drogas en muy pequeñas cantidades».
«Finalmente -dijo- las estrategias de inmunoterapia son muy prometedoras para tratar este tumor. El sistema inmune probablemente sea la única herramienta capaz de detectar y destruir a las células tumorales dispersas en el cerebro».
Y añadió que «son muchas las estrategias que se están evaluando para tratar este tumor, vacunas antitumorales, virus oncolíticos, CAR-T cells; la combinación de estas estrategias e incluso de la quimioterapia con inhibidores de checkpoints inmunológicos también está en evaluación».
No obstante, Lowenstein advirtió que «ninguna de todas estas terapias ha demostrado aún un resultado positivo abrumador como sería, por ejemplo, una sobrevida de cinco años de más del 50% de los pacientes que participen en un ensayo clínico».
