Por Cintia Kemelmajer / Conicet
En muchas personas vacunarse desencadena un cóctel de miedos atávicos. Detrás de la jeringa suele aparecer la aversión a las inyecciones, la preocupación por la esterilidad de las agujas o hasta el fantasma de contraer una infección cruzada. Hugo Luján, doctor en Ciencias Químicas del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (Conicet) y director del Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (Cidie) de Córdoba, diseñó una cura para todos esos males: una plataforma que permitiría convertir cualquier antígeno en una vacuna de ingesta oral –a través de pastillas- que podría reemplazar a las inyecciones tradicionales y significaría el fin de la pesadilla.
Hasta hoy, la única vacuna oral que existe en el mercado es la Sabín, que se desarrolló en los años 60 y se aplica contra la Poliomelitis en niños de 6 meses a 5 años de edad. La plataforma desarrollada por Luján, difundida recientemente a través de la publicación de un paper en la revista Nature Communications, podría utilizarse en la generación de vacunas orales que combatan cualquier agente infeccioso, incluso contra células tumorales.
Como es lógico, el surgimiento de este desarrollo tiene atrás una cadena de desarrollos previos y más de veinte años de dedicación en el estudio de los mecanismos de adaptación de parásitos patógenos humanos y de animales. Para comprenderlo, es necesario repasar primero cómo funcionan las vacunas tradicionales. El mecanismo es muy simple: a través de una inyección, ingresa al cuerpo una cantidad pequeña de virus o bacterias que le “enseñan” al sistema inmunitario cómo reconocer, defenderse y atacar a los microorganismos -virus o bacterias- cuando eventualmente lo invadan.
En contraposición a las vacunas inyectables, la principal desventaja de las vacunas orales es que se degradan fácilmente en el intestino a través de la digestión. Sin embargo, Luján y su equipo fueron pioneros en generar, en 2008, una vacuna oral contra la Giardiasis, una enfermedad diarreica que afecta sobre todo a los países subdesarrollados, ocasionada por un parásito microscópico unicelular que vive en el intestino delgado de las personas y se transmite por las heces de una persona o animal infectado.
¿Cómo llegaron a ese descubrimiento? El parásito Giardia lambia es particular, porque tiene un mecanismo adaptativo denominado “variación antigénica”, que actúa como un “disfraz”: por medio de este proceso, el parásito tiene la capacidad de cambiar continuamente sus principales moléculas de superficie (llamadas “proteínas variables de superficie” o VSPs), lo que le permite evadir la respuesta inmune del hospedador y por eso puede permanecer crónicamente en el intestino de una persona o animal. Por eso, también, Giardia era un parásito tan difícil de combatir. Luján logró, por primera vez, que el repertorio completo de VSPs nativas purificadas fuera capaz de provocar una respuesta inmune protectora contra todos los posibles “disfraces” del parásito en forma de oral, que fue validada en el laboratorio y luego en animales domésticos, con resultados que permitieron al CONICET su licenciamiento a una empresa internacional.
Con ese desarrollo patentado, Luján se reunió con colegas de Francia y surgió una nueva idea: desarrollar vacunas orales para prevenir otros agentes infecciosos, adosándoles a los antígenos las proteínas VSPs de Giardia, que por sus propiedades protectivas permitirían que las vacunas orales resistan en el intestino y no sean degradadas. Los colegas de Francia, en tanto, aportaron el desarrollo de unas “partículas similares a virus” (VLPs), partículas que estimulan el sistema inmune porque imitan las estructuras de los virus, pero no tienen su material genético, por lo tanto no enferman. La decoración de las superficies de las VLPs con las VSPs y los antígenos que se quieran combatir –como por ejemplo de gripe, de Zika, de tuberculosis- dio como resultado vacunas orales efectivas en estudios en animales. Esa combinación es la revolucionaria plataforma que creó Luján junto a sus colegas y su equipo, con participación especial de las investigadoras Marianela Serradell y Lucía Rupil.
Detalles del desarrollo
“Las partículas similares a virus son como el armazón, a las cuales se les puedo agregar una molécula cualquiera, para generar una respuesta inmune contra la misma. Pero al mismo tiempo se le agrega las proteínas de superficies de Giardia para que se protejan en el intestino. Giardia vive en el intestino y nadie sabía por qué no se digería como cualquier comida, nosotros empezamos a ver estas proteínas de superficie que en su momento nos ayudaron a generar esta vacuna contra Giardia, y vimos que si se las ponemos por fuera, estas partículas similares a virus no se degradaban”, expone Luján. “Aunque parezca compleja, es una técnica fácil de llevar a cabo y sin necesidad de equipamiento de alta complejidad”, asegura el investigador del Conicet.
“Producimos esas proteínas de Giardia en el laboratorio, las sometimos a diferentes condiciones de digestión, y vimos que todas estas proteínas resisten, entonces son excelentes para proteger estas partículas virales, a las que le podemos unir cualquier antígeno vacunal. Esa es la plataforma”, agrega. “Ya la probamos con antígenos del virus de la Influenza, el virus Sincicial Respiratorio, la tuberculosis y el Zika, y esos antígenos no se degradan y generan una importante respuesta inmune no solo en las mucosas, por done entran al cuerpo la mayoría de los agentes infecciosos, sino también de forma sistémica.”
Agrega Luján que “durante nuestros estudios también observamos que al inyectarle a ratones vacunados contra un determinado antígeno y células tumorales expresando ese determinado antígeno, los tumores no se desarrollaban, lo que sí ocurría en los animales no vacunados o en aquellos vacunados oralmente con partículas sin VSPs. Inclusive, para algunos tumores la vacuna funcionó de manera terapéutica”.
Entre las ventajas de las vacunas orales, Luján apunta que “como estas partículas orales no requieren frío para su transporte o guardado ya que incluyen proteínas de Giardia -que soporta cambios de temperatura y pH tanto dentro como fuera del intestino-, no requieren cadena de frío ni ninguna logística particular. Tampoco necesitan personal entrenado, no presentan riesgo de infecciones cruzadas, evitan los riesgos asociados al uso de jeringas y agujas, no tienen gastos por el descarte, son indoloras y al constituir una técnica no invasiva resultan atractivas para su aplicación en programas de vacunación masiva o personalizada”.
Para Luján, “las posibilidades que se abren con esta plataforma son inmensas y podemos generar importantes recursos para el país”. Y concluye: “Nunca imaginamos que íbamos a encontrarle utilidad a estas proteínas más allá de la vacuna contra Giardia. La ciencia es así: uno no puede predecir en qué va a terminar. El próximo paso será que se hagan ensayos clínicos en seres humanos”.
Ensayos comparativos
En los ensayos, “lo fundamental que descubrimos es que una vez que vacunamos a los ratones por vía oral con estas partículas virales conteniendo antígenos del virus de la gripe, muy fáciles de generar y baratas en el laboratorio, sucedió que esos antígenos no se degradaban. Entonces vimos que nuestras proteínas protegían a las partículas de la degradación. Por el otro lado, vimos que activaban el sistema inmune por unión a un receptor específico (el receptor TLR-4), y una vez vacunados, medimos su respuesta: los ratones vacunados de manera oral estuvieron protegidos contra el desafío con virus vivos en un 100 por ciento, mientras que los ratones que se vacunaron por vía inyectable se protegieron en un 80 por ciento. Entonces demostramos que nuestra vacuna oral, al vacunar a través del intestino superior, no el intestino grueso, era mejor que vacunar con una inyección”.
Con esta respuesta, usaron la plataforma para vacunas terapéuticas contra diferentes tipos de cáncer. “Estoy divagando, haciendo futurismo según los resultados, que los tenemos solo con animales, pero esto te abre la puerta para esos estudios. Por ejemplo los de cáncer, porque una vez que detectan un tumor, que se hace una biopsia y se analiza, se sabe cuáles son sus antígenos específicos que necesita una persona, y con este sistema nosotros podríamos hacer una vacuna personalizada para cada paciente”, se adelanta Luján.
